万病の元、老化の元といわれる活性酸素とは何か

東京大学理学部（動物学教室）加藤邦彦先生

　病気になる前に病気を予防する──この予防医学における大前提の一つに、体内での「活性酸素」の生成を制御することがあります。
　活性酸素はまたの名を「毒性酸素、酸素毒」とも呼ばれ、"体内での活性酸素の暴発を防御出来れば、不老長寿も夢ではない”といわれるほど、細胞の老化、病変に関与しています。
　老化とともに代表的な成人病であるガン、動脈硬化性疾患（心臓病、脳卒中、糖尿病など）の重要なファクターであり、その制御は医学界の緊急課題となっています。
　活性酸素が医学の分野で注目され始めたのはごく最近で、１９６９年、米国のＦｒｉｄｏｖｉｃｈらによって、それを消去するＳＯＤという酵素が発見されたことが一つの契機となり、以来、医学、薬学などの各分野で研究は急ピッチに進み、活性酸素の解明によって予防医学への道も大きく開かれることになりました。
　本誌も、前々から予防医学の立場から活性酸素について情報を提供してきましたが、活性酸素の理解は一般にはなかなか難しいものです。
　そこで今月は、東京大学理学部の加藤邦彦先生に、改めて活性酸素についての基本的な概念及び老化、病気のかかわりを分かりやすく説明して戴くことにしました。
　加藤先生は、日本では数少ない老化研究のスペシャリストで、現在、活性酸素による細胞損傷、それに対する適応反応を中心に、比較生物学の視点から老化制御にアプローチしておられます。

酸素とは何か
酸素は両刃の剣

加藤　活性酸素の話をする前に、まず酸素から説明する必要があります。
　生物（好気性生物）は、酸素が無ければ数分間で死んでしまい、生きて行く上で酸素が必要不可欠なことは誰もが知っています。そのため一般には、酸素は"非常に良いもの”だと誤解されている面があり、リフレッシュ用の酸素ボンベまで売り出されている程です。
　しかし、これは一面、とても危険です。鉄が酸化によってボロボロになることでも分かるように、酸素というのは一方で障害性を持ち、生体にとっても有害な側面があるからです。
　有害性の端的な例を上げると、空気中には通常、分子状の酸素（Ｏ、酸素原子Ｏが２つ結合している）が約２１％含まれていますが、酸素濃度を５０％に上げると平均３年半有するネズミの寿命は約半分になり、１００％酸素（純粋酸素）下では１週間程で死亡してしまうのです。酸素消費量が増大する程、寿命は短縮されるということです。（表１）これ程、酸素は有毒であることをまず、理解しておいて下さい。
　この酸素の有毒性については、ある方面の臨床では経験的に知られていました。治療の必要から、酸素濃度の高い部屋（カプセル）に患者を入れたとき、入れ過ぎたりすると放射線障害と似た非常に重篤な症状を来たしたのです。初期には理由が分からなかったのですが、最近になって両者はともに、体の中では全く同じ事が起きていることがわかって来ました。

　活性酸素とは何か
―酸素からできる、活性に富む分子種―

加藤　高濃度酸素下では何故寿命が短縮されてしまうのか。
　これは、呼吸によって体内に取り入れられた酸素の約２％が、代謝の過程で反応性の高い酸素分子に変化するからです。
　この反応性の高い酸素分子が「活性酸素」で、呼吸に伴う代謝過程―内因によるものだけでなく、放射線被曝などの外因によっても体内で生成されるわけです。
　活性酸素の言葉上の定義は、「酸素からできる、活性に富んだ分子種」となります。
　ですから活性酸素は必ずしも酸素からだけなるわけではなく、水素が結合してることもあります。活性に富むということは反応性が高く、周りに分子があればそれとすぐ反応してそれらの分子にダメージを与える、非常に毒性の強い「分子種」ということになります。
　ですから活性酸素が体のあちこちで出来れば、細胞成分（細胞膜や酵素や遺伝子）をどんどん傷つけ、老化の原因になったり、ガンを始めとするいろいろな病気の原因になったりするわけです。
　代表的な活性酸素としては、酸素Ｏの還元分子種としてスーパーオキシドラジカル（Ｏ）、過酸化水素（ＨＯ）、ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）、があげられます。（図１）

活性酸素の生成原因と その特性

加藤　それでは、活性酸素はどういう時に体内で発生するのか。代表的な原因には、大きく分けて４つが上げられます。
・第一は通常の呼吸に伴う代謝過程で産生されるもの。
　老化はこの通常の代謝過程で産生される活性酸素が関連していると思われ、ネズミの例であげたように、"酸素消費量が増えれば増える程、活性酸素の絶対量も増える”ことは、寿命との関連で注目すべきことです。
・第二は放射線の被曝で産生されるもの（Ｘ線、γ線などの他、紫外線や宇宙線も含めて）。（図２）
　これは大部分、体内の水ＨＯと反応して活性酸素を生成します。
　紫外線は最近、皮膚の老化や皮膚ガン、白内障をもたらすので要注意とされＵＶカット化粧品などがもてはやされていますが、テレビなど各種ブラウン管もＸ線発生装置であり、また放射性同位元素（たとえばカリウム）から発する自然放射線や、透過力の強い宇宙線など、我々は結構放射線に取り囲まれているので、注意が必要です。
・第三に虚血後の血液再潅流時に産生するもの。
　これは予想外に重要な問題を含んでいます。
　血栓、手術、心理的ストレス、あるいは異常な重力や遠心力がかかった時（宇宙飛行は勿論、遊園地のジェットコースター、またピッチャーの全力投球時にも）などで血流は一度細くなったり止ったりしますが、その後血栓の溶解、切断された血管をつなぐ、緊張の解除等で血流は再び元に戻ります。この時、活性酸素が大量に発生し、体に大きな障害をもたらすことが、つい最近わかって来ました。
　ストレス性の胃潰瘍、十二指腸潰瘍は、この時の活性酸素が主として原因となります。
　重要なのは、細胞の修復・再生が不可能な脳神経や心筋の細胞に虚血が起こると、"虚血↓血流再開↓活性酸素の大量発生↓細胞障害”と確実に細胞が死んでいき、必然的に機能は元に戻らず、いわゆる老化現象や機能不全をもたらすことです。
　このことは臓器移植とも深く関連して来ます。一時的に臓器の血流が止った後再開するからです。手術時に活性酸素を消去する物質を投入することが動物実験では成果をみており、近い将来の人への応用が期待されています。
・白血球によって生産されるもの。
　活性酸素の毒性は想像を絶する程強烈なものですが、一方で生体はこれをうまく利用して、生体に不都合な病原菌、病原虫、ガン細胞等を撃退する役目を果しています。この生体防御機構の一環としての活性酸素は、主に白血球の一種「好中球」が必要に応じて生産しています。
　活性酸素の寿命は非常に短い（一般に１００万分の１秒というような単位で半減）もので、敵にアタックして撃退してしまえば次の瞬間には消えてしまうという便利なものですが、コントロールがきかなくなって攻撃先を間違えたりすると、リウマチや過度の炎症を起こし、これもまた生体にやっかいな問題を引き起こしたりもします。
・この他。
　主な原因は以上の４つですが、活性酸素の生成因はこの他にも、車の排気ガス、タバコの煙、過酸化脂質化した食べ物などそれ自体に活性酸素が含まれ体内吸収でさらに活性酸素を生成するもの、また突然変異誘発物質、ある種の制ガン剤、有毒金属汚染、精神的ストレス、飲酒によっても生成され、実に多種多様です。

活性酸素の生体防御
活性酸素を消去する 酵素と低分子化合物

加藤　このように体内で生産された活性酸素は、障害性が強いので放っておけば大変なことになります。そこで生体は活性酸素に対する防御機構としてこれを消去する酵素や低分子化合物などの抗酸化物質を備えています。
・まず酵素系。（図３・４）
　代表的なものは、スーパーオキシドに対してＳＯＤ、過酸化水素に対してはカタラーゼ、グルタチオンパーオキシダーゼがあります。グルタチオンパーオキシダーゼは過酸化脂質を還元して無毒化する役目もします。これらの酵素は中核に微量元素を抱いてないと働けません。
　ＳＯＤに対しては銅、亜鉛（Ｃｕ・Ｚｎ―ＳＯＤ）、マンガン（Ｍｎ―ＳＯＤ）、カタラーゼに対しては鉄、グルタチオンパーオキシダーゼに対してはセレンがあげられます。
・低分子化合物としては、体内生成物としてグルタチオン、尿酸などが代表的で、またビタミンのＡ（βカロチンを含む）、Ｃ、Ｅなどがあります。
　人間の場合、ビタミン類の殆どは体内生成されず、食品から摂る必要があります。尿酸はビタミンＣの代りに生産されていると思える節があります。
　これらの抗酸化物質は、体内でバランスよく働くことが重要で、例えばＳＯＤの活性だけを極端に高めると、かえって老化が促進されることがわかっています。

活性酸素と 病気、老化のかかわり
―老化を促進する 現代人のライフスタイル―

加藤　活性酸素は老化の促進に深く関与しており、また、ガン、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、消化器系潰瘍、白内障、糖尿病、急性スイ炎、呼吸器疾患、てんかん、火傷、リウマチ、ベーチェット病、川崎病、酸素・農薬中毒と非常に多くの病気と関連しています。
　ですから、老化や病気の予防には活性酸素の暴発を防ぐことがとても重要です。
　日常生活の注意点としては、
・まず、活性酸素の消去酵素に関連する微量元素や、抗酸化的に働くビタミン類を不足させないこと。
　これらは食べ物から摂取しなければなりませんが、変異原性のある食品添加物や有害金属で汚染された食べ物、ミネラル（微量金属）やビタミンの不足が心配されるバイオ野菜など、要注意食品がこれから増えていくと思われ、現代型食生活は不安がいっぱいです。
・酸素消費量をむやみに高めないこと。
　そういう意味で、ジョギングやエアロビクス体操などエアロビックエクササイズ（有酸素運動）などは私はお勧め出来ません。日常の労働や歩行で十分体を動かすべきで、生活合理化のため運動不足となり、その結果エクササイズをするなど愚の骨頂です。
・脳や心臓組織の虚血を防ぎ、これらの組織内血流をできるだけ一定に保つこと。
・そういう意味からも、精神的には怒ったりイライラしないで、いつもニコニコマイペースを守ることです。精神的ストレスは免疫系にとっても大敵で、老化防止、病気予防にストレスの制御は重要なキーポイントの一つとなります。
（インタビュー構成・本誌功刀）